君厚生物首席科学家王建勋：国内首家CAR-T逆病毒载体CDMO平台，为下一代基因和细胞治疗做载体研发丨峰客创见

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导读： 从市场的角度，盈利可能还需要时间的等待。但从公司的角度，随着基因和细胞治疗手段的进步，对载体提出了更高的要求。因此，我们也正在为下一代的基因和细胞治疗开发载体。 

从概念验证到商业化，中国生物创新药开疆拓土的故事正在被书写，在细胞基因治疗这个新生领域，具有历史意义的故事即将上演。

复星凯特、药明巨诺的CAR-T产品已进入NDA阶段，这意味着，在中国生物创新药历史上，2021或许能够成为细胞基因治疗的元年。

在中国CAR-T市场即将进入商业化阶段，应该如何理性分析当下细胞基因治疗行业的现状？未来，当产品上市走向市场时，如何平衡产品供给端产能安全稳定地输出，以及产品需求端对药物可及性渴望之间的关系？

近日，医麦客《峰客访谈》对细胞基因治疗的CDMO生产服务平台——广东君厚生物联合创始人、首席科学家王建勋博士，就细胞与基因治疗领域的上述等多个问题进行了一次访谈。

“细胞和基因治疗方向是未来的必然趋势，这方面的发展将是必要的、迅猛的、很值得期待的，但同时也要看到问题。”

王建勋说，从产业链来看，上游的试验材料和试验设备严重依赖进口；中游新药研发时间成本、人力物力的投入巨大；下游抗体、细胞治疗等，患者经济负担沉重。从政策监管来看，仍不够完善，针对细胞和基因治疗等规范性文件缺少。从人才方面来看，需要大量专业型高端人才引领行业发展。

广东君厚生物联合创始人、首席科学家王建勋博士（本文图片均为受访者供图）

与此同时，在4月9日-10日，王建勋博士将在BPIT 2021生物药创新技术大会上做《细胞和基因治疗载体的规范化标准化工业生产体系GMP的建立》主题分享。

未来，国内生物药CDMO市场一定会出现供不应求的局面

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“未来，国内市场一定会出现供不应求的场面。”王建勋对国内生物药CDMO市场做了一个判断。

数据显示，我国正在开展的细胞和基因治疗管线约100项，涉及大小公司80多家，有26个CAR-T疗法新药临床试验申请(IND)获得国家药品审评中心受理。

随着疾病的日益复杂，已知靶点的不断消耗，以及政策监管要求的不断升级，使得医药公司的研发成本不断攀升，研发成功率明显下降。

与此同时，绝大多数药企大部分资金应用在药物研发领域，很难再有实力从头布局药物生产环节，尤其对于那些本身资金不足且融资困难的小型或初创药企而言，显得更为异常艰难。

而目前国内上市药企的研发支出上升，出于创新药领域研发成本和风险居高不下的考虑，对于外包生产的意愿有明显增加，加深了药企与CDMO企业的合作。

细胞治疗虽然是一种临床应用技术，但其产品更偏向于药品，临床使用安全性风险较大，尽管治疗方法在不断的迭代改进，优劣势各有不同，但如果要达到相对较好的治疗效果，如果没有严格的GMP管理（包括GMP车间、管理体系、全过程质控、全员质量管理等），就无法保证安全性。

并且，目前大部分开展CAR-T临床实验的公司仅需要少数几种载体的生产，若要建立独立的GMP生产平台则需要大量的资金和技术投入，利用率较低。而GMP载体生产的外包服务可以满足这些需求。

因此，建立生产基因工程细胞免疫治疗制剂的GMP平台具有广泛的应用前景和临床价值。

广东君厚生物所建立的GMP平台是国内首家具有GMP标准的、临床级及商业化的细胞免疫产品CDMO生产服务平台。

从生产的角度来看，逆病毒具有很大的优势

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在细胞与基因治疗过程、药品的制备中，最关键的环节是原料，而最重要的原料就是病毒载体。

目前，细胞治疗领域常用的病毒载体技术有慢病毒载体技术、逆病毒载体技术、腺相关病毒载体技术。

和国际已上市的细胞治疗产品类似，国内绝大部分CAR-T企业应用的均是慢病毒载体技术。

“国内选取慢病毒的原因主要是小批量制备相对简单，普通实验室就可以进行操作。而逆病毒制备需要一定的技术积累，但是从长远生产的角度来看，逆病毒还是具有很大的优势。”

王建勋看好的逆病毒载体的优势在哪里？

“逆病毒载体技术除了同时具备慢病毒载体的转染效率高、稳定性强等特点以外，还具有感染范围广、特异性强、中间环节少等优点。”

在工业生产中，他认为，逆病毒载体发展比较早，生产工艺比较完善，最大的优势是能够形成稳定的细胞系来进行病毒载体的生产，这保证了产品质量的可控性，工业放大也比较容易。

但同样情况下，慢病毒载体目前还没有一个好的稳转细胞系，这就导致了包装产能受限和批次差异大。

“逆病毒已经使用了20余年，目前还没有发现一例发生可复制的病毒的出现，逆病毒安全性有很大的优势。”王建勋补充道。

在成本上，逆病毒也更低。

比如，做为全球首款上市的CAR-T药物，诺华用于治疗白血病的Kymriah使用慢病毒技术制备CAR-T，定价为治疗一次47.5万美元。

而于同年10月获批的全球第二款获批的CAR-T疗法，吉利德/Kite用于治疗B细胞淋巴瘤的Yescarta使用逆病毒技术制备CAR-T，治疗费用较Kymriah下降10万美元，定价为治疗一次37.5万美元。

然而，目前，细胞与基因治疗的瓶颈就出在最重要的原料——病毒载体上。

主要体现在，病毒载体制造过程繁琐复杂、成本高昂；在监管上，在临床试验的早期难以满足cGMP的所有要求；在产品分析上，也缺乏评估载体效力和安全性的标准化分析方法；在运输上，病毒载体需要在较低温度下进行保存。

可借鉴的解决方案是，生物制药企业将主要精力用于科研和临床，关键试剂则用外包服务，一方面可以节约资源，一方面可以保证质量。

“国外获批的两家CAR-T企业诺华和凯特都是使用外包服务从事病毒载体的生产，但是据我们了解，国内这样的企业则非常少甚至是没有，因此我们建立了这样一个服务型的机构，为他们提供需要的病毒载体。”

君厚生物目前是国内首家为从事细胞免疫治疗的企业、医院、科研等机构提供CAR-T逆病毒载体的公司。除慢病毒载体技术、逆病毒载体技术以外，君厚还掌握腺相关病毒载体和非病毒载体等前沿的载体构建技术。

君厚具备先进的载体制备技术，主要通过CAR病毒载体转染的手段，获取相应的载体生产细胞，进行单细胞克隆，建立载体生产细胞银行，实现载体的批量生产和分装，精准快速地获取目的基因，每一批次载体可超过500人份CAR-T的制备。

在成本上，国外的原材料和人工成本价格较高，而国内资源成本远远低于国际资源成本，君厚生物医药在材料成本和人工成本上具有极大的优势。

细胞治疗人才集中在研发阶段，具有GMP生产经验的人才难寻

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“细胞治疗是新兴事物，大家都没有生产过，当然也不会有人才。我从很多猎头那里了解到，全世界具有细胞治疗GMP生产经验的人才很少，非常难找。因为人才和产业链是一样的，分上游和下游，产业链的细分决定了人才的细分。目前，国内细胞治疗人才集中在上游研发这一阶段，在生产阶段人员特别少。”

“人才必须要培养，所以这也是为什么我回国以后，除了研发，更多的是培养具有GMP生产经验的人才。”

他坦言，他也是在去工业界之后，经过长期培训和实践，才摸索出一整套GMP生产的人才培养方案。

美国学习工作期间，王建勋同病毒载体的鼻祖，David Baltimore,Inder Varma等科学家合作，使用病毒载体进行研究。

王建勋在美国加州大学，师从美国科学院Michael G.Rosenfeld院士、Christopher K.Glass院士，从事表观遗传学研究，探索基因表达调控的分子机制，获取博士学位、进行博士后研究。

他主要探索T细胞表观遗传性状改变增强T细胞识别并杀伤肿瘤的能力，实现CAR-T治疗实体肿瘤的突破。

2015-2017年，王建勋在美国Sorrento Therapeutics制药公司任高级研究员，参与CAR-T GMP生产车间的创建，积累了丰富的细胞免疫治疗标准工业化生产经验。同时专长于逆病毒，慢病毒等基因载体的设计构建，具有丰富的病毒载体标准工业化生产经验。

2018年全职回国后，王建勋担任北京中医药大学生命科学学院副院长，博士生导师。

回国后，王建勋在北京中医药大学建立了一个GMP实训实验室，从带硕士生博士生为主，开始做培训的摸索。

“人才的培养除了需要理论支持，还需要实践，我按照GMP的管理规定让学生进行实验操作，从开始发现错误并且纠正，能够养成一个很好的GMP习惯。目前，我培养的第一届学生快毕业了，可能证明当时的经验比较正确，他们都可以成为细胞治疗生产的骨干。”

2019年，王建勋创立广东君厚生物，担任联合创始人，首席科学家，负责生产线的组建及技术指导。

在君厚生物的人才组建上，除了王建勋之外，公司创始人、董事长史渊源博士是美国哈佛大学博士后，是蛋白质结构功能研究的专家，主要探索改变CAR分子结构，增强抗原识别杀伤的特异性，实现CAR-T治疗的精准性。

史渊源博士具有丰富的商业和行政管理经验，在美国期间创建多家生物科技公司，担任生物科技公司董事、总裁等职务。  

“药品生产的关键实际上就是保证安全性跟有效性和一致性。如果没有一个很好的人才梯队，少了任何一个环节，从生产到监管到检测，任何一个环节出了纰漏的话，都不能满足药品安全生产的要求。”

显然，君厚生物的人才拼图较为完整，涵盖了学术、科研、临床、法律、运营、投资、金融。

正在为下一代的CAR和细胞治疗做载体研发

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在CAR-T疗法从血液肿瘤向实体瘤转移的探索下，相应的载体技术也将发生技术地创新和迭代。

“国内细胞治疗产品的生产能力无法满足临床需求，CDMO质控、管理能力仍不足，而影响生产力的根本主要是专业技术和人才支持。”王建勋说，目前的大多临床试验的CAR的结构非常相似，就是二代CAR结构。而实际上，针对实体瘤的二代CAR很难取得预期的治疗效果。

在表达CAR的基础上，下一步除了给T细胞包装一个CAR以外，可以对T细胞的内源性进行调控，比如影响T细胞功能的代谢、衰老,这对传统病毒载体的需求就有产生了差别。

“传统载体只是装了一个CAR，没有任何其他的附加原件。这也是现在公司关注的一个方向，目前我们平台可以做到，在表达CAR的基础上可以调控T细胞内源性的表达，增强T细胞的体外杀伤能力。”

病毒载体是一个工具，实验室的要求和工业界的要求不一样。在实验室，假设一个载体无法满足要求，但是可以使用两个或者多个载体，但这在工业界的风险就会很大。

“在没有实验数据支撑的情况下，冒然使用显然是一个很大的风险，我们的目的是在安全性的基础上做一个更多的证明。所以实际上，在工业界目前还么有一个很好的解决方案，目前我们在进行安全性测试。”

目前整个CAR-T行业都还没有收费，对载体的要求的不多，目前君厚生物提供了满足临床试验需求的CDMO服务。包括目前为青岛琛蓝医药提供CAR-T所需病毒载体和技术支持，用于临床实验；与高瓴资本全资控股的高博医疗集团下属各医院提供CAR-T的病毒载体并与其进行深度合作成立联合实验室等。

“从市场的角度，盈利可能还需要时间的等待。但从公司的角度，随着基因和细胞治疗手段的进步，对载体提出了更高的要求。因此，我们也正在为下一代的基因和细胞治疗开发载体。 ”

“细胞与基因治疗还是一个新事物，政策监管主要的目的是为了行业的长期发展。作为被监管的对象，我们非常欢迎政府的监管，规范行业行为。我们希望和监管部门形成双向沟通，共同加速产品研发进程、满足产品安全生产需求。”

我们该如何理性看待生物创新药研发的失败案例？

“生物创新药是一个螺旋式，上升的发展状态，但从科技创新的角度看，试错是免不的，所谓影响是暂时的，是一个积累经验的过程。”

我们又该如何看待某些领域赛道过热的同质化竞争现象？

“目前生物创新药的确存在同质化竞争的现象，特别是在国内，某种意义上看，非差异化的同质竞争将很难获得资本的青睐。长期来看，成熟的公司会根据自己的优势来竞争，做自己擅长的事情，而不需要挤在热门赛道竞争，资本更像是一把双刃剑，需要谨慎对待。”

段香香|撰稿

微信号：ygcl3574

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